Samo bogovi nikada ne stare i ne umiru. Sve ostalo u vaseljeni svemoguće Vrijeme uništi i izbriše sve tragove.
Edipove riječi upućene Tezeju; Edip na Kolonu, Sofokle
Dugovječnost je istorijska opsesija moćnih. Ničeovska volja za moć je u tom smislu jednako inficirala Aleksandra makedonskog i moderne tehnomilijardere iz Silicijumske doline. Kao što je Aleksandar prije 2300 godina prema legendi tragao za fonatnom mladosti, za istim idealom danas traga kapital tehnomilijardera opsjednutih voljom za biološku moć. Guglova kompanija Kaliko, kompanije kao što su Metuzalem fondacija i Humana dugovječnost, su samo neki od učesnika u futurističkom, skupom i apsurdnom traganju za dugom mladošću.
Obri de Grej i “medicinske mjenice” bez pokrića
Kritičari Silicijumsku dolinu smatraju samoproglašenim kvazi-Olimpom a njegove stanovnike umišljenim pseudo-bogovima koji su precijenili vlastitu moć. Reprezentativni primjer je Lari Elison osnivač Orakla i jedan od najbogatijih Amerikanaca. Prema njemu smrt je samo još jedan korporativni protivnik koji se može nadmudriti.
Biogerontolog Obri de Grej je zagolicao maštu tehnomilijardera prije petnaestak godina kada je optimistički saopštio da će ljudski životni vijek zahvaljujući medicinskim intervencijama dostići 1000 godina. Zamislite čega bi se sve hiljadugodišnji Srbin da živi danas mogao sjećati. Njegovo pamćenje, pod uslovom da ne postane starački senilan, bi dosezalo do Stefana Vojislava, osnivača dinastije Vojislavljevića koji je umro 1043 godine.
Ozbiljni biogerontolozi su De Grejeva predviđanja odmah nazvali neutemeljenim fantazijama. Prosječni životni vijek modernog čovjeka je 71.5 godina. Maksimalni životni vijek (prosječni životni vijek super-stogodišnjaka koji su živjeli preko 110 godina) je 115 godina. Najstarija osoba čiji su datumi rođenja i smrti verifikovani prema modernim standardima je bila Francuskinja Žana Kalman. Ona je umrla 1997 godine u 122 godini života.
Ako je de Grej u pravu prosječni životni vijek bi trebalo da se produži 14 puta, a maksimalni 9 puta da bi se dostigla cifra of 1000 godina. Međutim, podaci u naučnoj literaturi otkrivaju da genetske i farmakološke intervencije na eksperimentalnim životinjama od popularnog crva C. elegans, preko vinske mušice, pa do laboratorijskog miša, mogu produžiti životni vijek ovih organizama za 30%. Pod uslovom da se slične intervencije mogu primjeniti na čovjeka one bi nam omogućile da živimo u prosjeku 93 godine. Rijetki dugovječni “srećnici” koji bi normalno dostigli maksimum ljudske dugovječnosti bi sa medicinskim intervencijama mogli da žive do 159 godina. Dakle, ove cifre se značajno razlikuju od optimističkog predviđanja Obrija de Greja.
I jedna od posljednjih studija nije u liniji sa njegovim optimizmom. Naime, studija objavljena 2016 u Nature, sugeriše da je maksimalni životni vijek fiksiran na 115 godina. Studija je koristila jedinstvenu bazu podataka u kojoj su pohranjeni demografski podaci verifikovanih super-stogodišnjaka.
Međutim, Nature je vrlo brozo objavila šest komentara na gornju studiju u kojima se kritikuje analitički pristup i uočavaju neke analitičke greške. Prema kritičarima, maksimalni životni vijek nije fiksiran. Najmanje jedan komentar sugeriše da je sadašnja granica pomjerljiva za barem 10 godina.
U međuvremenu je Obri de Grej značajno korigovao svoje stavove, osnovao par fondacija uz pomoć privatnog kapitala i naučni časopis za istraživanje podmlađivanja. U intervjuu koji je nedavno dao portalu sa zvučnim imenom, Milijarder, i dalje je optimističan u pogledu fontane mladosti.
Budućnost će pokazati ko je u pravu, optimisti kao Obri de Grej ili skeptični biogerontolozi. Empirijski dokazi su za sada čvrsto na strani skeptika. Medicinske intervencije mogu pomoći u produženju životnog vijeka ali u mnogo manjoj mjeri nego što se optimisti nadaju.
U ovom kontekstu korisno je provjeriti šta o medicinskom optimizmu misle dobro obaviješteni istoričari? Nauka je prema Natanijelu Komfortu profesoru medicinske istorije sa Džon Hopkins univerziteta “uvijek izdavala medicinske mjenice bez pokrića”. Obri de Grej nije izuzetak nego samo nastavljač duge tradicije. Frensis Bejkon je u sedamnaestom vijeku obećavao da će medicina iskorijeniti sve bolesti i produžiti život do u beskonačnost. Njegov savremenik, Rene Dekart, je smatrao da je 1000 godina za ljudski vijek sasvim dostižni cilj. Da li moderne “medicinske mjenice” koje su nedavno izdali Mikrosoft (rak neće postojati kao bolest do 2026) ili fondacija Marka Cukerberga i njegove žene Prisile Čan (nestanak svih bolesti za vrijeme životnog vijeka njihove djece) imaju realno pokriće prosudite sami.
Zašto starimo?
Kada se spustimo sa bajkovitog silicijumskog kvazi-Olimpa, okupanog sjajem kalifornijske monetizovane vizije svijeta koja definisana kroz pitanje glasi “kada si tako pamentan zašto nisi bogat?”, u realni svijet u kome je važnije antičko pitanje “kada si tako pametan zašto nisi (moralno) dobar?” možemo se zapitati zašto u stvari starimo? I kako medicina može pomoći da se stari podnošljivije?
Starenje se definiše kao progresivni gubitak fiziološkog integriteta organizma. Biogerontolozi su identifikovali devet znakova starenja na ćelijskom i molekularnom nivou i podijelili ih u tri grupe (Slika 1).
Prvu grupu čine primarni znakovi ili direktni uzročnici starenja: gubitak sposobnosti ćelija da vjerno kopiraju genetski materijal (genomska nestabilnost), nesposobnost ćelija da održavaju integritet fizičkih krajeva hromozoma ili telomera koje vremenom postaju kraće, promjene u ćelijskom naslijeđivanju hemijskih modifikatora DNK sekvenci (epigenetske promjene) i gubitak proteostaze ili funkcionalnosti proteina (Slika 1). Svi direktni uzročnici starenja su nedvosmisleno štetni.
Ćelije reaguju na direktne uzročnike starenja lansiranjem odbrambenih mehanizma koji onda dovode do antagonizma između “napada” i “odbrane”. Antagonistički znakovi starenja su poremećena ćelijska detekcija nutricijenata čija je manifestacija dijabetes na primjer, disfunkcionalnost mitohondrija, ćelijskih proizvođača energije, i konačno ćelijsko starenje kao zbirni rezultat raznih anatgonizama uključujući genomsku nestabilnost i skraćivanje telomera (Slika 1). Neki od antagonizama mogu biti korisni. Korisni antagonizam je ćelijsko starenje kao prirodna zaštita od raka. Naime, ćelijsko starenje isključuje mogućnost ćelijske diobe poslije ciklusa od 50 dioba. Ovaj fenomen je poznat kao Hejflikov limit po naučniku koji ga je otkrio. Ćelije raka, sa druge strane, stiču sposobnost da se dijele neograničeno reaktivacijom enzima telomeraze.
Finalna kategorija su integrativni znakovi. Oni postaju dominantni kada se efekti primarnih i antagonističkih znakova više ne mogu kompenzovati na nivou tkiva čime dolazi do ispoljavanja raznih patoloških stanja. Integrativni znakovi su gubitak matičnih ćelija, svojevrsnih “fontana mladosti” za pojedinačna tkiva i poremećena međućelijska komunikacija čiji je efekat pojava hroničnih upalnih procesa i postepeno slabljenje imunog sistema (Slika 1).
Eksperimentalna manipulacija starenja
Istraživanja pokazuju da se svaki od devet znakova starenja može manipulisati eksperimentalno ili farmakološki na laboratorijskom mišu (Slika 2).
Biogerontolozi ovo tumače kao dobru vijest za ljude. Na primjer, hirurško spajanje starog i mladog miša, poznato kao parabioza, tako da im se cirkulatorni sistemi ujedine, pokazalo je da faktori prisutni u mladom krvnom serumu podmlađuju matične ćelije mišićnog tkiva i jetre starog miša i zaustavljaju staračke degenerativne procese. Naučnici se nadaju da će identifikacija faktora podmlađivanja matičnih ćelija omogućiti reverziju njihovog prirodnog hronometra. Dakle, farmakološka manipulacija matičnih ćelija je jedan od futurističkih načina podmlađivanja (Slika 2).
Smatra se da isti faktori podmlađivanja iz mladog seruma mogu popraviti međućelijsku komunikaciju i time doprinijeti smanjenju hroničnih upala izazvanih degenerativnim procesima starenja. Efekat se dalje može popraviti korištenjem protivupalnih lijekova kao što je aspirin (Slika 2).
Eliminacija ostarjelih ćelija iz tkiva kao i eliminacija ćelija koje u sebi nose DNK oštećenja usporavaju staračke procese (Slika 2). Ovo se pokazalo tačnim u slučaju eksperimentalnih modela preranog starenja (progerije u miševima). Postoje čak i neke indikacije da mitohormeza ili izlaganje mitohondrija blagom toksičnom dejstvu, može imati stimulišući efekat na njihovu reparacionu sposobnost (Slika 2). Poznato je, na primjer, da su rezveratrol i metformin blagi mitohondrijski toksini. Metformin produžuje život eksperimentalnog miša, dok rezveratrol samo popravlja fiziološku funkciju mitohondrija. Interesantno je da rezveratrol ima efekat na epigenetske procese pa se može smatrati i epigenetskim lijekom (Slika 2).
Najveći stepen konsenzusa među biogerontolozima je vezan za činjenicu da anabolički procesi (sinteza biomolekula uz utrošak energije i hormona kao što je insulin) ubrzavaju starenje. Supstance koje smanjuju anaboličke procese, kao rapamicin (bakterijskog porijekla), metformin i druge stimulišu dugovječnost (Slika 2). Interesantno, rapamicin izgleda doprinosi i očuvanje proteostaze (Slika 2).
Iako navedeni primjeri eksperimentalne manipulacije starenja predstavljaju solidnu bazu za buduće farmakološke intervencije postoje i faktori rizika. Tipičan primjer je reaktivacija enzima telomeraze kao mehanizma protiv skraćivanja telomera (Slika 2). Telomeraza je neaktivna u našim somatskim ćelijama. U nedostatku telomeraze telomere postaju kraće poslije svake ćelijske diobe (Slika 3) što je direktni uzročnik ćelijskog starenja.
Naučnici su izolovali prirodni stimulator telomeraze, cistroastragenol, iz kineske medicinske biljke Astragalus membranaceus i nazvali ga TA-65. Eksperimenti na miševima su pokazali pozitivne efekte uključujući produživanje kratkih telomera. Klinička studija je dala slične rezultate i usporila staračke degenerativne procese u grupi ljudi koji su uzimali TA-65 u poređenju sa kontrolnom grupom.
Međutim, neki naučnici kao Karol Grajder (Nobelova nagrada za medicinu 2009 za otkriće telomere i telomeraze sa Elizabetom Blakburn i Džekom Šostakom) su skeptični. Naime potrebno je rigorozno pokazati da TA-65 nije kancerogen obzirom da je aktivacija telomeraze ključni proces u transformaciji normalnih ćelija u maligne.
Novi trendovi u biogerontologiji
Slični faktori rizika bi mogli da prate i većinu gore opisanih farmakoloških intervencija kada počnu da se primjenjuju na čovjeka. Faktori rizika su rezultat nedovoljnog poznavanja bioloških procesa bez obzira na ogromni napredak nauke. Sa stepenom znanja raste i stepen neizvjesnosti u njegovoj primjeni.
Naučnike je nedavno iznenadilo saznanje da i naš mikrobiom (bakterije i arheje kao simbiontski partneri ljudskog tijela) utiče na proces starenja. Nova istraživanja pokazuju da se mikrobiom starijih osoba razlikuje od mikrobioma mlađih osoba. Neke bakterije iz mikrobioma direktno utiču na imuni odgovor, kardio-metabolizam i upalne procese. Obzirom da su ovo procesi vezani za starenje proizilazi da promjene u mikrobiomu mogu uticati na brzinu starenja.
Na svaku ćeliju ljudskog tijela, kojih ima 37 triliona (hiljada milijardi), dolazi 10 bakterija i arheja (ukupno 400 triliona) prisutnih na našoj koži i u digestivnom traktu. Mi smo, kao i sve životinje, metaorganizmi ili simbiontski organizmi (holobionti ili simbionti). Mi nismo samo, matematički rečeno, skup koji se sastoji od 37 triliona ljudskih ćelija, nego skup dva skupa od kojih se jedan sastoji od 37 triliona ljudskih ćelija a drugi od 400 triliona mikroorganizama. Ova dva skupa žive u simbiontskoj zajednici. Ljudsko tijelo ne može funkcionisati bez mikrobioma. Naš crijevni mikrobiom pomaže digestiju hrane. Mikrobiom kože i sluzokože trenira naš imuni sistem. Bebe rođene carskim rezom imaju slabiji imuni sistem od beba rođenih prirodnim putem.
U svjetlu novih saznanja mijenja se i način razumijevanja genetike. Novi termin za ljudski genom je hologenom. Čovjek kao simbiont ili holobiont ima tri genoma u hologenomu: genom u jedru ljudskih ćelija ili klasični ljudski genom koji je bio meta “Projekta ljudskog genoma”, mitohondrijski genom i konačno mikrobiomski genom. Obzirom da ljudske ćelije i mikrobske ćelije hemijski komuniciraju, ova komunikacija je pod kontrolom njihovih genoma. Nedavna studija mikrobioma je identifikovala 116 mikrobskih gena koji su znak ljudske dugovječnosti. Mikrobiom i starenje su “vruće” teme u biogerontologiji.
Silicijumska dolina i drevna mudrost
Biogerontologija kao grana medicine zahtijeva duboki džep. Kada dođete na privatnu kliniku Krejga Ventera, čovjeka koji je učestvovao u “Projektu ljudskog genoma” i kasnije osnovao privatni genomski institut (poznat po stvaranju prvog sintetskog bakterijskog genoma) da provjerite stanje vlastitog zdravlja prvo vam sekvenciraju hologenom i onda urade sve moguće pretrage i snimanja. Ukoliko ste zdravi kažu vam od kojih ćete bolesti u budućnosti patiti i kada će se te bolesti pojaviti. Dakle, tretman počinje prije bilo kakvih simptoma.
Natanijel Komfort u ovome vidi još jednu “medicinsku mjenicu” bez pokrića. Obzirom da je razumijevanje genetike u medicinskom kontekstu ograničeno čak i za pioniore kao što je Krejg Venter, uopšte nema garancije da će predloženi tretman još nepostojećih bolesti biti korsitan. Naprotiv, mogući su neželjenji efekti. U jednom eseju Komfort kaže da ga ova situacija podsjeća na skeč Monti Pajtonsa “Kako to uraditi”, čija je tema oslobađanje čovječanstva od svih bolesti. Poslije gledanja skeča čak i oni koji mogu priuštiti Venterov skupi račun će se vjerovatno nasmijati naivnoj vjeri u futurističke terapije.
Srećom, prosječni građanin uopšte nema razloga da žali što ne može da priušti skupe biogerontološke intervencije i time možda sebi produži život. Naime, jedna prosta metoda koja ne košta ništa, po priznanju vodećih biogerontologa ima bolji efekat od svih tableta i tretmana za podmlađivanje.
Ogromni broj istraživanja na organizmima od bakterija i kvasca, preko crva C. elegans, vinske mušice, miševa, pacova i konačno do čovjeka pokazuju da “kalorijska restrikcija”, post ili narodski rečeno gladovanje, ublažava sve znakove starenja (Slike 1) i time doprinosi dužem životu i zdravijem starenju. Istraživanja na miševima nedvosmisleno pokazuju da eksperimentalna “kalorijska restrikcija” sprečava infarkt miokarda, dijabetes, šlog, Alcjarmerovu i Parkinsonovu bolest i ostale staračke bolesti.
Dakle, gladovanje je jedini pouzdani i naučno verifikovani metod za tehnomilijarderski ideal duge mladosti. Problem je u tome što ovaj metod zahtijeva odricanje od velikog fizičkog zadovoljstva – uzimanja hrane. To je veliki problem za tehnomilijardere naviknute na sve vrste luksuza.
Sa druge strane, biogerontološki lijekovi nose rizik nepoznatog. Ilustrativan primjer je prirodni stimulator telomeraze, TA-65. Vlasnik kompanije koja prodaje TA-65 je tužen od strane jednog zaposlenog. Zaposlenik je imao zadatak da nalazi nove kupce za TA-65 i da sam uzima po jednu tabletu dnevno kao primjer dobrog zdravlja potencijalnim kupcima. Na žalost, zaposlenik se razbolio od raka prostate i optužio poslodavca da je tableta kriva za ovo. Naime, reaktivacija telomeraze omogućuje neograničeno dijeljenje ćelija raka ili njihovu “besmrtnost”. Nemoguće je dokazati da li je TA-65 bio uzročnik zaposlenikovog raka, ali se ta mogućnost ne može ni isključiti.
Na kraju, savjet od drevnih mudraca Hindusa koji na smrt nisu gledali kao na “korporativnog protivnika” nego kao na sastavni dio života. Indijski mudraci su život dijelili na četiri perioda. Mladost je priprema za život kroz studiranje. Drugi period je zrelost: porodični život i društveno koristan rad. Treći period je prestanak rada (penzija), posvećivanje široj porodici, odricanje od svih materijalnih zadovoljstava uključujući hranu (Hindusi su bili odlični biogerontolozi) i posvećenost molitvama i meditaciji. Posljednji period je potpuna askeza i priprema za smrt kao ujedinjenje sa kosmosom. Slično mudracima Hindusima razmišljao je i Platon. Prema njemu “sa propadanjem fizičkog vida duhovni vid se popravlja”.
Leave a Reply